《辐射4》中的81号避难所是一个重要的地点，它位于马萨诸塞州的波士顿市郊区。这个避难所是由一位名叫卡文·莱因的科学家设计建造的，他的目标是在核战争爆发后拯救尽可能多的人类。

故事开始于主角在游戏中接收到一条广播，邀请他们前往81号避难所。一旦进入避难所，玩家将会发现这是一个庞大的地下城市，由几个区域组成，包括住宅区、实验室、工厂和农场等。避难所的居民都是卡文·莱因的后代，他们在避难所中生活了几代人。这些人被分成几个社区，每个社区都有自己的领袖和居民。

然而，避难所内部的局势并不和谐。一部分居民认为他们应该尝试重新建立一个新的文明，而另一部分居民则认为他们应该继续待在避难所中，保持原有的生活方式。这种分歧导致了社区之间的紧张关系，最终导致了一场内部战争。

主角进入避难所后，很快就会发现一个名叫肖恩的男孩，他是卡文·莱因的儿子。肖恩告诉主角，他被绑架并被迫合作，以帮助一位名叫凯尔·克莱门特的男子实现他的计划。凯尔·克莱门特是一个科学家和政治家，他曾经是81号避难所的领袖，但后来被赶出了避难所。他计划使用肖恩的DNA来创建一个新的人工智能，以控制避难所和所有的机器人。

主角必须面对凯尔·克莱门特和他的手下，解救肖恩，并决定避难所的未来。他们可以选择支持一方，也可以选择通过外部势力来改变避难所的命运。无论做出什么决定，主角都会影响避难所的生存和未来。